写于 2016-10-24 04:42:08| 必赢国际注册送79| 股票

作者:Patki,Ameet Pawar,Vijay C摘要本研究的目的是评估dydrogesterone在辅助生殖技术(ART)中的黄体期支持,并将其与微粉化的阴道孕酮进行比较

所有患者均接受长期下调和促性腺激素释放激素激动剂在第一阶段,498名患者被分为三组:长期方案,没有卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险(A组);长协议和OHSS风险(B组);供体卵母细胞计划(C组)所有患者均接受微粉化黄体酮600 mg /天,阴道给药他们也被随机分配到20 mg /天(n = 218)或安慰剂(n = 280)的dydrogesterone怀孕率更高d组孕酮比安慰剂组(330%vs 236%),B组(368%vs 281%)和C组(429%vs 156%; p关键词:辅助生殖技术,dydrogesterone,生育能力,黄体酮,黄体期支持介绍在卵母细胞修复过程中颗粒细胞的吸入和促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)在使用辅助生殖技术(ART)的治疗中的使用会干扰黄体酮的产生,孕酮在黄体过程中成功植入胚胎是必需的

阶段[1,2] Cochrane评价表明,辅助生殖后人体绒毛膜促性腺激素(hCG)或黄体酮的黄体期支持导致妊娠率增加[3]但是,hCG不提供b当与GnRHa一起使用时,与黄体酮相比,卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险更大,除了需要在3-4天间隔内频繁给药外,还会增加黄体雌二醇(E ^ sub 2 ^)不良水平,从而扰乱E ^ sub 2 ^ /孕酮比因此,黄体酮似乎是hCG在黄体期支持治疗中的明显选择黄体酮通过其自身受体起作用产生称为黄体酮诱导的阻断因子的介质蛋白

(PIBF)PIBF有利于人类T辅助(Th)细胞的产生,产生Th2型细胞因子并促进白细胞介素(IL)-4的产生,同时抑制胚胎毒性Th1细胞因子的产生[4]

过去几年,各种各样的孕激素已用于改善妊娠结局这些包括17α-羟孕酮和微粉化黄体酮就给药途径而言,阴道内途径同样有效作为肌肉注射途径然而,两者都有局部副作用,因此在患者中不受欢迎Dydrogesterone,一种反转孕酮衍生物,具有良好的口服生物利用度,结合内源性黄体酮的所有临床特性,并且没有局部副作用

有效地用于内源性黄体酮缺乏症,经前期综合征,月经异常,子宫内膜异位症,不孕症,以及与激素替代疗法中的雌激素联合使用Dydrogesterone已证明可成功用于复发性自然流产患者的免疫调节作用因此其在调节生育能力中的作用在目前的试验中研究了ART周期[1,4]该试验的目的是评估地屈孕酮在ART周期中对黄体期支持的作用,并比较地屈孕酮与微粉化阴道孕酮的疗效

方法研究进行了一段时间2003年1月至2005年12月,在印度孟买的ReGenesis辅助生殖,内窥镜和胎儿医学中心两年,伦理委员会批准了该试验,并获得了所有自愿参加该研究的患者的知情同意书

咨询该研究涉及两个阶段第一阶段I期从2003年1月至2004年12月进行

所有患者均接受长期下调,GnRHa至少10天

患者分为三组:A组包括所有患者没有OHSS风险的协议; B组包括所有接受长期治疗但有OHSS风险的患者; C组患者包括参与供体卵母细胞计划的所有患者C组患者从口服雌二醇戊酸酯(Progynova(R)German Remedies Mumbai India)开始,从促进供体促性腺激素的当天开始增加剂量

 任何其他方案的患者被排除在研究之外

这些人群的人口统计学因素相匹配,包括年龄,社会地位,不孕因素和不孕年数

所有患者均接受600 mg微粉化黄体酮(Utrogestan(R)Solvay Pharmaceuticals India)阴道内卵母细胞取出的日子此外,患者随机接受从胚胎移植当天每天20毫克地屈孕酮或安慰剂直至血清β-hCG测定如果血清β-hCG> 50 mlU / ml,则继续治疗进行超声检查3周后确认可行的妊娠;只有宫内可行妊娠才被认为是阳性第二阶段试验在确认第一阶段结果后开始,并在2004年1月至2005年12月的一年内进行所有患者均接受GnRHa长期下调至少10天与第一阶段一样,患者随后分为三组:D组包括长期方案中没有OHSS风险的患者; E组包括那些长期协议但有OHSS风险的人; F组包括捐献者卵母细胞计划中的受体,其从供体刺激当天接受增加剂量的戊酸雌二醇(Progynova(R))

这些组与人口统计学因素相匹配所有患者随机接受600mg微量化黄体酮孕酮从卵母细胞回收当天每天口服30mg地屈孕酮在胚胎移植后14天测量血清β-hCG;如果水平> 50mlU / ml,则继续治疗3周后通过超声检查确认可行妊娠

统计分析使用试验进行统计学分析

结果I期共有498名患者被纳入I期; 315名患者接受长期治疗,无OHSS风险(A组),89名患者接受长期治疗,有OHSS风险(E ^ sub 2 ^> 2000 pg / ml; B组),94名患者供体卵母细胞计划中接受者(C组)(表I)所有患者均接受了使用地屈孕酮(n = 218)或安慰剂(n = 280)的微粉化孕酮

地屈孕酮组的妊娠率始终较高如表II所示dydrogesterone组A组妊娠率为330%,安慰剂组为236%(p =不显着)B组Dydrogesterone妊娠率为368%,安慰剂组为281%(p =不显着) C组,dydrogesterone组的妊娠率在统计学上显着高于安慰剂组(429%vs 156%; p表I I期II期患者)II期共纳入675例患者; 450例患者一个很长的协议,并没有OHSS的风险(D组),105是一个长协议,并有风险o f OHSS(E组),120名是供体卵母细胞计划的接受者(F组)(表III)患者随机接受地屈孕酮(n = 366)或微粉化黄体酮(n = 309)如表IV所示,Dydrogesterone的妊娠率在统计学上显着高于D组的微量黄体酮(391%vs 267%; p表II第一阶段的妊娠率表III第二阶段的患者表IV第二阶段的妊娠率讨论为了使哺乳动物妊娠成功,母亲需要进行大量的生理调整;这些变化是由于在整个怀孕期间在概念(特别是滋养层)和母亲之间传递信号而导致身体中的每个系统受到影响,包括免疫系统,这是细胞之间复杂的信号传递过程的一部分,已经发展出识别自我的能力

来自近交小鼠的非自身数据,以及人类怀孕的证据不足,表明母体免疫反应可能会从细胞反应和体液免疫中调节,而不是所有这些反应都取决于主要组织相容性复合抗原的识别[5]例如,怀孕期间的抗体产生倾向于免疫球蛋白G(IgG)1同种型并且远离补体固定IgG2a同种型,特别是对于抗胎儿同种异体抗原的抗体

此外,由非特异性天然杀伤细胞介导的细胞毒性似乎通过抑制Thl细胞,产生细胞因子,如IL-2和干扰素-γ(IFN ^ sub 7 ^) 已知怀孕小鼠中自然杀伤细胞的活化导致胎儿吸收

这表明怀孕期间对Th2细胞产生的偏倚可能是促进胎儿存活的保护机制(图1)Dudley及其同事观察到产生的细胞因子小鼠妊娠过程中激活的淋巴细胞往往有利于抗体产生而不是细胞毒性反应[6]这种效应在子宫蜕膜中最为突出,但也可见全身性这些作者也认为正常妊娠期间细胞因子产生的调节因怀孕本身,而不是特定的胎儿外抗原反应[6]已经表明,在复发性自然流产的女性中,地屈孕酮抑制淋巴细胞和上调的Th1细胞因子IFNγ和肿瘤坏死因子-α(TNFalpha)的产生产生Th2细胞因子IL-4和IL-6,从而诱导Th1至Th2细胞因子转换[4] (图2)孕激素受体拮抗剂米非司酮可以阻断地屈孕酮的作用,表明地屈孕酮通过孕酮受体起作用也可以诱导PIBF产生[4]因此,除了具有孕激素作用外,已经证明地屈孕酮具有有利于妊娠的免疫调节作用(图3)在目前的试验中,我们因此将dydrogesterone纳入ART周期以评估其在黄体期支持中的作用

图1妊娠期间的免疫反应图2复发/自发性流产中的免疫反应图3成功怀孕期间的免疫反应在试验的第一阶段,我们在体外受精(IVF)/胚胎移植的标准采集后方案中包括地屈孕酮将接受长协议的患者分为没有OHSS和有OHSS风险的患者

而第三组包括参加捐赠者的患者卵母细胞计划接受微粉化黄体酮加20毫克地屈孕酮治疗的患者前两组的妊娠率略高于给予微粉化黄体酮加安慰剂的患者,尽管差异无统计学意义相反,参加供体卵母细胞计划的患者,用dydrogesterone治疗的患者的妊娠率在统计学上显着高于给予安慰剂组

因此,在确认dydrogesterone不降低妊娠率后,研究的II期开始在第二阶段,患者被分为三组,类似于在第一阶段使用并随机接受微粉化黄体酮或30毫克地屈孕酮在所有三组中,使用地屈孕酮治疗的患者的妊娠率在统计学上显着高于给予微粉化孕酮的患者Belaisch-Allart和同事也评估了dydrogesterone supp的作用体外受精(IVF)计划[7]在一项比较地屈孕酮(125次转移)与安慰剂(133次转移)的双盲研究中,妊娠率分别为216%和50%,每次使用地屈孕酮和安慰剂,虽然没有统计学意义两组之间的显着差异,考虑到IVF计划中通常的成功率为15-20%o,5%的差异仅对两组1500名受试者各有意义

总之,dydrogesterone是一种口服活性和有效的药物在ART周期中用于黄体期支持在黄体期支持中的最佳剂量的dydrogesterone似乎是30mg /天,尽管需要进一步的研究来证实这种Dydrogesterone优于微量黄体酮,因为它导致更高的妊娠口服给药的速度和患者依从性通常优于阴道给药的药物多中心,随机,安慰剂对照研究,但是,证实这些发现的参考文献参考文献1 Chakravarty BN,Shirazee HH,Dam P,Goswami SK,Chaterjee R,Ghosh S口服微量孕酮与阴道内微量黄体酮作为辅助生殖技术周期的黄体期支持:随机研究的结果J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97:416-420 2 Gidley-Baird AA,O'Neill C,Sinosich MJ,Porter RN,Pike IL,Saunders DM 人体外受精和胚胎移植患者植入失败:人体和小鼠体内黄体酮/雌激素比例改变的影响Fertil Steril 1986; 45:69-74 3 Daya S,Gunby J辅助生殖周期中的黄体期支持Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004830 4 Raghupathy R,Almutawa E,Makhseed M,Azizieh F,Szekeres-Bartho J来自复发性流产妇女淋巴细胞中地屈孕酮的细胞因子产生调节Br J Obstet Gynaecol 2005; 112:1096-1101 5 Wegmann TG,Lin H,Guilbert L Mosmann TR母胎关系中的双向细胞因子相互作用:成功怀孕是一种Th2现象吗

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