写于 2017-05-18 02:36:08| 必赢国际注册送79| 股票

作者:Ohnsman,Christina Ritterband,David;奥布莱恩,特伦斯; Girgis,Dalia; Kabat,Al关键词:阿奇霉素 - 结膜炎 - 氟喹诺酮 - 大环内酯 - 莫西沙星 - 耐药性摘要目的:检测细菌性结膜炎分离株对阿奇霉素和莫西沙星的体外耐药性方法:MIC ^ sub 90 ^ s(最小抑菌浓度)和耐药率在多中心III期研究中,基于微量滴定肉汤稀释液和/或抗菌梯度试纸测定阿奇霉素和莫西沙星,并在外部确认结果:在III期研究中从细菌性结膜炎患者中收集的最常见分离株是流感嗜血杆菌(406%),其次是表皮葡萄球菌(193%),痤疮丙酸杆菌(173%),肺炎链球菌(168%)和金黄色葡萄球菌(006%)MIC ^ sub 90 ^ s所有这些生物都远低于莫西沙星建立的阻力断点,表明没有细菌抗性另一方面,流感嗜血杆菌的MIC ^ sub 90 ^是3倍h比阿奇霉素的阻力断点更高,表皮葡萄球菌的表达高出128倍,肺炎链球菌高出16倍,金黄色葡萄球菌高出≥128倍,表明细菌对阿奇霉素的中度至极高抗性结论:对阿奇霉素的耐药性比临床分离株对莫西沙星的耐药性更常见导致细菌性结膜炎引言细菌性结膜炎是一种常见的儿童疾病最近的一项研究表明,需要将患有感染性结膜炎的儿童从学校中排除,直至其解决1这需要选择最有效的局部抗生素,这样孩子可以尽快回到学校最近FDA批准阿奇霉素(AzaSite *)眼科外用制剂2需要重新评估抗生素选择

以前的细菌性结膜炎文献报道的最常见的病原体是流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,并在较小程度上,金黄色葡萄球菌3-5介绍1985年H型流感嗜血杆菌(HiB)疫苗的使用并未影响非流感型流感嗜血杆菌引起的结膜炎病例总数,但可能降低血清型b结膜炎的患病率6,因为它减少了全身感染7和中隔这种亚型引起的眼眶蜂窝织炎8另一方面,引入七价肺炎球菌疫苗(Prevnart)减少了由于肺炎引起的结膜炎的发生率9最近由于不可分型的肺炎链球菌引起的结膜炎流行表明这种有机体仍然存在流行性结膜炎的一个重要原因10-13非流感型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌是最常见的呼吸道病原体之一,因此,大量文献已经针对从中耳炎,鼻窦炎到肺炎等呼吸道疾病中选择正确的抗生素进行了选择

临床医生必须比以往任何时候都更加谨慎,因为文化通常不会在c中进行结膜炎,选择对疑似病原体有效的经验性抗生素,以及不会诱发抗性的抗生素

例如,非流感型流感嗜血杆菌的抗生素耐药性比以前认识的更为多样化和广泛,内在的外排阻力机制限制了大环内酯类,偶氮化物类和酮内酯类药物的活性14 2007年发表了对阿奇霉素和克拉霉素抗生素耐药性的另一个令人信服的证据

(15)在一项随机,双盲,安慰剂对照研究中,健康志愿者接受了为期3天的阿奇霉素疗程测定了大环内酯类抗生素链球菌的咽部携带量

本研究结果显示,治疗组大环内酯类抗生素链球菌的平均比例大幅增加,而安慰剂组则没有,4天达到峰值,持续时间超过停止3天疗程后6个月这项研究证明了这一点抗生素接触对咽部链球菌菌群耐药性的直接影响考虑到阿奇霉素在美国的广泛普及,本研究的结果强调了患者预先存在大环内酯类药物耐药性的可能性,这就提出了阿奇霉素局部用药的适用性问题

治疗结膜炎 最近对结膜炎中细菌病原体的易感性/耐药性的研究证明了杀菌氟喹诺酮类药物的优越性,对流感嗜血杆菌,肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌结膜分离株中的这类抗生素没有耐药性

相比之下,对其他类别的抗药性有抵抗作用

抗生素,包括抑菌大环内酯类如红霉素和阿奇霉素以及磺胺甲恶唑,这些生物体的含量范围为30%至90%9同样,纽约眼科和耳科医院的未发表数据表明,尽管在眼科中优先使用氟喹诺酮类抗生素在过去的十年中,莫西沙星在金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌,α-溶血性链球菌和不可分型的流感嗜血杆菌的代表性结膜菌株中保持了有利的体外易感性特征,与阿奇霉素相比具有较低的最小抑制浓度(MIC)值

本研究的目的是检查细菌性结膜炎的临床分离株的耐药率

在2006-2007的细菌性结膜炎III期试验以及三级医疗中心(Bascom Palmer眼科研究所,BPEI)中,将阿奇霉素与莫西沙星进行比较

2004-2007方法2006 - 2007年,美国32个临床中心收集了625名患有细菌性结膜炎典型症状和体征的患者的结膜分离物,参加了莫西沙星的III期试验(研究地点从西海岸延伸至中西部地区,直至新英格兰)在这些患者中,56%为12岁或以下患者53%(53%)患者为培养阳性样本由医生使用结膜拭子收集,储存并运送至临床实验室然后使用Clinical和La推荐的微量滴定肉汤稀释方法测试这些分离株对各种抗生素的体外敏感性

博士标准协会(CLSI)16测量MIC,除了阿奇霉素的情况,因为它们不可用,因此使用抗菌梯度试纸[Etest(AB Biodisk,Piscataway,NJ,USA)]独立和确证研究,2004年至2007年在Bascom Palmer眼科研究所从细菌性结膜炎患者收集的流感嗜血杆菌,肺炎链球菌和耐甲氧西林(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的分离株,使用抗菌梯度试纸检测体外对莫西沙星和阿奇霉素的体外敏感性在所有研究开始前批准了机构审查委员会(IRB)批准通过对每种细菌分离物的MIC从最低到最高进行排序来确定MIC ^ sub 90 ^ s在90%等级位置鉴定分离物该分离物的相应MIC是MIC ^ sub 90 ^,或抑制9的生长的抗生素浓度

0%的测试细菌分离物例如,如果研究和分级10个分离物,则第9个位置的分离物的MIC是MIC ^ sub 90 ^如果研究了20个分离物,则MIC ^ sub 90 ^是MIC

分离株排名第18位结果在III期数据中从细菌性结膜炎患者中收集的最常见的分离株是流感嗜血杆菌(406%),其次是表皮葡萄球菌(193%),痤疮丙酸杆菌(173%),肺炎链球菌(168%),和金黄色葡萄球菌(006%)(培养阳性患者的百分比)没有细菌分离株是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)表1显示莫西沙星和阿奇霉素对于III期和Bascom的MIC ^ sub 90 ^ s帕尔默眼科研究所(BPEI)数据集注意两项研究中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC ^ sub 90 ^ s的显着相似性由于两组中N值的差异,无法确定统计学显着性

表2显示阻力断点(大于这些断点我莫西沙星和阿奇霉素对III期和BPEI数据集的细菌耐药性确定阻力的断点由Stroman在III期数据中定义,并由临床和实验室标准协会(CLSI)16以及抗菌梯度试纸条包定义插入BPEI数据莫西沙星的MIC ^ sub 90 ^ s远低于MRSA以外的所有生物的抗性断点(仅在BPEI数据中找到) 相反,对于流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的耐药性,阿奇霉素的MIC ^ sub 90 ^ s大于或等于这些断点,并且对于金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌而言远远超过它们,表明中等至高水平的耐药性,图1和2表示III期和Bascom Palmer数据分别如图1所示,莫西沙星对肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌13%没有耐药性相反,同样的研究表明阿奇霉素:肺炎链球菌有以下耐药率(20%) ),流感嗜血杆菌(76%),金黄色葡萄球菌(50%)和表皮葡萄球菌(30%)表1 MIC ^ sub 90 ^ III期与Bascom Palmer眼科研究所的比较图2还表明在肺炎链球菌中没有对莫西沙星的耐药性和流感嗜血杆菌相比,阿奇霉素的耐药性分别为237%和0,值得注意的是,在流感嗜血杆菌的阿奇霉素的MIC ^ sub 90 ^中,III期数据与Bascom Palmer数据存在差异

可能是由于BPEI数据中的样本量较小在进一步审查后,除了两个流感嗜血杆菌BPEI分离株之外的所有菌株的MIC均为4,几乎没有错过定义的大于4的抗药性断点

这组三级医疗中心的研究人员也提出了金黄色葡萄球菌数据分类为甲氧西林敏感(MSSA)和耐药(MRSA)这些结果表明,MSSA对莫西沙星和阿奇霉素的耐药率分别为68%和458%

同样,这些结果表明对莫西沙星和阿奇霉素的耐药性为685%和907%,在III期数据中没有发现MRSA分离物来自纽约眼和耳科医生的图3和图4显示来自III期研究以及来自Bascom Palmer的MIC数据讨论阿奇霉素是红霉素的抑菌,半合成衍生物

与易感细菌的50S核糖体亚基结合,抑制mRNA指导的蛋白质合成1994年引入阿奇霉素受到p的欢迎rimary护理医师对呼吸道病原体的良好覆盖,其高组织浓度及其给药方案,短期需要仅每日一次剂量表2 MIC ^ sub 90 ^阻力断点的比较图1收集的结膜分离物的抗性模式来自美国各地临床中心的细菌性结膜炎患者2006 - 2007年图2来自患者的H型流感,肺炎链球菌和甲氧西林耐药(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)眼分离株的耐药模式2004年至2007年Bascom Palmer眼科研究所的细菌性结膜炎全身性阿奇霉素的流行有一个缺点,但大环内酯类抗生素是由大环内酯外排,mef,基因或红霉素抗性甲基化酶或erm中的基因突变引起的

基因,它改变细菌核糖体上的大环内酯结合位点18 mef基因的存在赋予了低水平的抗性虽然erm基因使细菌具有高水平的抗性,并且由于链球菌和葡萄球菌中的类似结合位点,也可能导致对林可霉素(如克林霉素和链球菌素)的抗性[19]正如阿奇霉素在其他菌株中长期存在一样组织,全身使用导致结膜中抗生素水平持续延长22因此,在发展中国家的某些地区,单剂量口服阿奇霉素已被用于社区范围内的沙眼大规模治疗23,24研究表明增加在接受治疗的患者中,耐药性结膜25和鼻咽部26肺炎支原体携带,可能是由于这些组织持续存在,使细菌暴露于缓慢降低的抗生素水平

抗性生物的数量已显示在1年后恢复到基线27但是这是只有在没有持续暴露于这种抗生素的情况下才有可能,而这种抗生素是无法获得的研究所用的发展中国家然而,每年重复使用单次口服阿奇霉素治疗沙眼,而在尼泊尔,阿奇霉素第二年剂量后6个月内5%的肺炎球菌存在大环内酯类耐药性

目前尚未对耐药性肺炎链球菌患病率进行年度治疗,但即使是少量持续的大环内酯压力也可能导致耐药率上升 在美国以及欧洲,大环内酯类药物的使用非常普遍,以至于这些生物体一直处于持续压力下以保持其抵抗力

使用阿奇霉素治疗A组链球菌感染的5天疗程导致鼻咽癌携带大环内酯类药物的患病率增加德克萨斯州学龄儿童的肺炎链球菌29在另一项研究中,接受3天阿奇霉素疗程的健康志愿者在第4天的咽大环内酯类抗生素链球菌比例增加了604%,在第6周时比基线减少了409%,这些抗性生物体可能作为潜在病原体的储存器,可能会扩散到密切接触者,因为它们可能会或可能不会因此而生病.30图3 Mueller上的金黄色葡萄球菌Hinton Broth平板图4 Mueller Hinton Broth平板上有5%羊血琼脂的肺炎链球菌相反,呼吸道病原体中的晚代氟喹诺酮类耐药性,包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌一直保持相对较低,低于1%31-35第四代氟喹诺酮类靶向两种酶,DNA促旋酶和拓扑异构酶IV,这两种酶都是细菌DNA复制所必需的

这些酶的破坏导致快速细菌细胞死亡第四代氟喹诺酮类药物与革兰氏阳性菌中的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV结合,因此需要双重突变才能发生抗性在野生型细菌中,这种情况非常罕见(10 ^ sup-14 ^在肺炎链球菌中)36对早期氟喹诺酮类耐药的单步突变体通常对莫西沙星敏感37,38,尽管对获得第二步突变的担忧是真实的39'40这些品质已经引起抗生素处方的改变;也就是说,一类抗生素中最有效的药剂通常首先用于避免对整类抗菌药物产生耐药性

这一概念已经进一步完善,以选择具有良好药代动力学和药效学特征的广谱药物

针对已知或疑似病原体,避免过量使用任何单一抗生素用于所有适应症使用这种方法,莫西沙星是成人全身感染的一种极好的治疗选择,其中肺炎链球菌预计是最可能的病原体43图5时间变化的比例使用阿奇霉素和克拉霉素后的大环内酯类抗生素链球菌(转载自Elsevier f.Reancet,2007,第369卷,第485页))与其他所有抗生素不同,氟喹诺酮类药物在儿童中最不常见44,45这一点并不令人惊讶,因为全身性氟喹诺酮类药物在小儿科中没有常规处方,它也表明了这种情况成年人不会将稳定的生物传给儿童此外,它可能表明成人之间没有发生克隆扩散,维持了监测研究中观察到的氟喹诺酮耐药率低46迄今为止,没有比较可用的头对头临床试验阿奇霉素与第四代氟喹诺酮类药物治疗结膜炎然而,阿奇霉素(AzaSite)具有抑菌作用,适用于5种细菌分离物,而莫西沙星05%[Vigamox(Alcon Laboratories,Inc,Fort Worth,TX)]是一种广谱药物

光谱,杀菌抗生素适用于13种细菌分离物最近的一项研究表明,莫西沙星05%在1小时内对金黄色葡萄球菌产生快速杀灭(999%),而细菌生长略有增加10%阿奇霉素(两者均为1:100稀释液)抗生素; D Stroman,PhD,未发表的数据,2007年6月)“非劣效性试验”中阿奇霉素与妥布霉素的比较表明两种药物的疗效都很低,治疗第3天阿奇霉素的治愈率为298%,而妥布霉素的治愈率为186%

同样,比较阿奇霉素与妥布霉素的III期临床试验表明,在细菌根除或临床消除结膜炎眼部征象药物之间没有统计学上的显着差异(p> 005)

妥布霉素本身仅覆盖所有结膜炎细菌分离株的67%,包括没有在先前的研究中,肺炎链球菌分离株49妥布霉素,以及庆大霉素,多粘菌素B-新霉素,多粘菌素B-甲氧苄啶和磺胺甲恶唑均显示S中一种或两种的活性均下降 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌,磺胺类药物的效力与安慰剂相似5因此,阿奇霉素相对于妥布霉素缺乏改善疗效表明该药物可能无法为结膜炎的治疗提供优势

此外,可能会遇到预先存在的细菌耐药性不适当的剂量这种大环内酯可能产生额外的耐药性这在FDA包装标签2中有说明:'跳过剂量或不完成整个治疗过程可能(1)降低立即治疗的有效性和(2)增加细菌发展的可能性未来AzaSite(阿奇霉素眼用溶液)或其他抗菌药物不能治疗'虽然这可能适用于其他抗生素,但包装说明书中的讨论是新颖的

前面讨论的耐药数据是指呼吸道感染H流感嗜血杆菌和肺炎链球菌以及眼部分离株特异性数据显示s相似的趋势例如,在Stroman的一项研究中,75%的H型流感嗜血杆菌,18%的肺炎链球菌和30%的结膜炎患者中的金黄色葡萄球菌对阿奇霉素有抗药性,而这三种生物中没有一种对莫西沙星具有抗药性

BPEI结果支持莫西沙星对流感嗜血杆菌和肺炎链球菌无耐药性,而MSSA耐药率为68%,MRSA耐药率为685%

此外,MSSA和MRSA的BPEI阿奇霉素耐药率分别为458%和907%,为高于金黄色葡萄球菌的Stroman抗性率BPEI的葡萄球菌,特别是MRSA的高耐药率可能反映了该三级医疗中心的疾病严重程度,与参加的初级保健中心的情况相反

Stroman数据收集在Stroman研究中,BPEI数据也与肺炎链球菌的阿奇霉素耐药率相当吻合,与St相比显示出237%的耐药性罗马的18%有趣的是,流感嗜血杆菌的耐药率虽然在定义的断点> 4时为0,如果断点被定义为等于4,则测得833%

如果没有直接的比较临床试验,医生必须依靠体外研究和包装插入物以确定在细菌性结膜炎的治疗中选择哪种抗生素过去,CLSI根据血清中的抗生素水平确定了转化为抗生素敏感性标准的MIC水平

由于局部给药,这些在眼科中的用途有限抗生素与血清水平无关,尽管它们似乎经常与临床经验相关

在细菌性结膜炎中,抗生素的有效眼部浓度对于结膜,靶组织以及眼泪,因为结膜炎通过接触眼泪和放电W传播随着可用于泪液和结膜浓度的药物的数据,使用相同的体外数据推断体内有效性可能是合理的

在兔中,泪液中莫西沙星的浓度在测量后1分钟测量为366μg/ mL

给予单滴,并且在6小时时保持大于或等于1μg/ mL

兔子中的阿奇霉素泪液浓度在1滴1%悬浮液后30分钟测量2884μg/ mL 51在同一研究中通过Si和同事一样,阿奇霉素的结膜浓度在30分钟时测得826μg/ g(最大浓度,C ^ sub max ^)(T ^ sub max ^),消除常数为0051h ^ sup -1 ^对于单指数T ^ sub max ^后药物水平的衰减,T ^ sub max ^(r)后某个时间的浓度(C)可估计如下:C(T)= C ^ sub max ^ x exp(-0693 /半衰期xf)使用这些单剂量Si和同事的数据,构建了以下曲线(图6),以证明药物释放缓慢的储库阿奇霉素在结膜中可诱导细菌耐药性比选择的抗生素在个体患者中达到治愈的能力更重要,应该避免突变体选择窗口这是MIC ^ sub 90 ^和之间的浓度范围

最不敏感,但尚未抗性的下一步突变体的MIC此上限已被命名为突变预防浓度,或MPC52,并且可凭经验估计为MIC53-55的8-10倍 例如,图6显示了阿奇霉素浓度随时间的衰减和敏感菌株的MPC(估计为10×MIC)如果考虑到金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌,肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的敏感菌株的MIC,分别为2μg/ mL,15μg/ mL,01μg/ mL,025μg/ mL,MPC估计为20μg/ mL,15 [各菌株的μg/ mL,1μg/ mL,25μg/ mL模拟的浓度随时间的衰减解释了阿奇霉素如何诱导抗性也就是说,产品的缓慢消除允许当敏感菌株变得耐药时,随着时间的推移,抗生素浓度很低这种危险存在于MIC之上,突变体选择窗口以及MIC之下,其中通过允许病原体种群扩大并进一步间接促进新突变体的产生

随后的抗生素攻击增加了这些因素这些因素对浓度依赖性抗体很重要莫西沙星等细菌,对于抑菌,浓度非依赖性(即时间依赖性)药物如阿奇霉素对阿奇霉素和其他大环内酯类更重要,高于MIC的时间是与细菌抑制和临床疗效最佳相关的药效学参数,高于MPC的时间与避免抗性细菌的选择最相关图6单剂量的阿齐霉素结膜浓度模拟超过4天,估计常见细菌分离株的突变预防浓度因此,建议使用浓度依赖的广谱抗生素远远超过MIC的C ^ sub max ^迅速杀菌,并迅速消除以避免产生新的抗性生物56,57使用当前研究的数据,显然莫西沙星符合这些标准如前所述,目前的研究并非阿奇霉素和莫西沙星的头对头试验n,并且不包含临床疗效数据此外,分析关于患者年龄的数据将是有用的,但是这两个数据集中没有这些信息

最后,数据集的不同大小来自III期临床试验和Bascom Palmer无法进行统计学分析结论结论对阿奇霉素的耐药性比莫西沙星更常见于导致细菌性结膜炎的临床分离株鸣谢致谢声明:出版和研究支持由Alcon Laboratories,Inc提供,担任医学作家本手稿* AzaSite是InSite Vision,Inc,Alameda,CA的注册商标[dagger] Prevnar是Wyeth,Madison,NJ的注册商标

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